細胞生化学研究室｜長崎県立大学

　脳内温度と脳機能の関連性を探り、脳疾患の新たな治療法を開発しています。

細胞生化学研究室（さっきーラボ）へようこそ

　細胞生化学研究室のホームページへようこそ。

　私のニックネームは「さっきー（英語ではSackie）」。学生たちからも「さっきー先生」と呼ばれ、親しまれています。

　当研究室のモットーは元気に楽しく。

　様々な脳疾患が病態悪化するメカニズムの解明、その知見を応用した新規治療法の開発を行っています。大阪大医学部、神戸大医学部、九州大医学部などと共同研究中です。実際の治療に活かせる応用研究を進め、研究室で得られた知見を社会に還元するように心がけています。

　大学院生を大募集中です。現在の分野は問いません。行っている研究はうちに入ってからしっかりと学べますので、心配は無用です。興味がある方は、以下のメールアドレス宛に連絡ください。

　　　kshibasaki#sun.ac.jp (#を＠に置き換え）

　研究室から社会貢献したい若者の参加を待っています。

　　　　　　　細胞生化学研究室

　　　　　　　　教授　　柴崎　貢志

　　　　　　　　　　　　（さっきー）

2021年のノーベル生理学医学賞；　温度を感じる分子「TRPV1」

我々が温度を感知する分子メカニズムを解明したDavid Julius教授

　左の写真は2021年のノーベル賞受賞者・David Julius教授が来日した際、彼のお母さんも一緒にお寿司を食べに行った時のものです。今も頻繁に連絡を取り、研究サンプルの供与をしてもらっています。ノーベル賞受賞おめでとうございます！！！

　Julius教授は、私達が熱を感知し、痛みを感じる分子メカニズムを解明しました。この熱を感じる分子は、TRPV1（43℃以上の熱で活性化）というイオンチャネル分子で、Julius教授が発見しました。TRPV1は、トウガラシの辛味成分・カプサイシンによっても活性化します。皆さんが、トウガラシを食べた際に舌の上が焼けたように熱く感じるのは、TRPV1がトウガラシによって活性化していることを脳が熱による刺激だと錯覚するためです。このTRPV1分子の発見により、我々がどのように温度を感じるのかというメカニズムの解明が一気に進みました。また、痛みがどのようなメカニズムで引き起こされるのかについても研究が大きく進展し、新たな治療法開発につながりました。

　さっきーは、2004年～2009年、生理学研究所の富永真琴教授のラボに勤務していました。富永教授は若い頃、Julius教授のところに留学し、TRPV1の生理機能解析を行って、今回のノーベル賞に関連する成果をあげました。さっきーは生理学研究所時代に、TRPV1の異常活性化が糖尿病性神経変性症による痛み惹起に関わることを明らかにしました。

　さっきーラボでは現在、この「TRPV1」類縁体、TRPV4（34℃以上の温かい温度で活性化）が脳内温度を感知し、脳機能を向上させる仕組みを様々な角度から研究しています。そして、脳疾患が生じるメカニズムの解明と新規治療法開発を進めています。

さっきーラボは「元気に楽しく」をモットーに脳科学研究を行っています

脳内温度を感知するTRPV4分子と脳機能の向上

　ヒトなどの哺乳類は、脳内の温度を一定に保つために多くのエネルギーを費やしています。なぜ脳の温度を37℃に保たねばならないのか？我々はヒトの賢さが、一定の脳内温度と深く関係すると予想し、その検証実験を進めています。

　さあ、考えてみてください。変温動物と恒温動物では、知能・行動が大きく異なります。カエル・トカゲのような変温動物は、自身で巣作りをすることも、子育てをすることもありません。一方、恒温動物は、巣作りをし、子供が成長するまでしっかり面倒をみます。この違いをもたらすものは、両者の脳構造の違いと考えられてきました。しかし、さっきーはこれに対して異を唱える仮説を提唱しました。恒温動物では脳内温度（体温）が常に一定に保たれているので、この温度を感知して、脳機能に活かしているに違いないと考えました。上述したノーベル賞受賞分子・TRPチャネルが脳内温度を感知していると考えたのです。そして、様々な検証実験を行い、この仮説が正しいことを立証しました（左図）。

　これまでに、TRPV4（34℃で活性化）が脳内温度を常に感知することで、神経活動が促進することを見出しています。TRPV4が脳内温度を常にモニターする仕組みを持っているが故に、恒温動物は変温動物よりも高度な脳機能を有することを証明しました（左図）。また、TRPV4がうまく働かなくなると、統合失調症に類似した行動異常につながることも明らかにしました。これらのTRPV4が脳機能にとても重要だという知見を応用し、てんかん・脳浮腫・網膜剥離の病態悪化メカニズムを解き明かし、新規の治療法を開発してきました（NHKニュース、新聞などで多数報道されています）。

　最近、ストレスによって鬱病が発症するメカニズムを突き止めました。ストレスによる脳温上昇がTRPV4異常活性化を引き起し、鬱病が発症することを明らかにしました（東大薬学部との共同成果、Science Advances 2021）。この知見を起点にして、ストレス性鬱病の治療法開発研究を進めています。

海馬神経細胞はTRPV4活性化を介して体温近傍で興奮性が向上する

　左の図は、マウス海馬から単離して培養した神経細胞の人工的温刺激に対する応答です。Ca²⁺イメージングを行っており、画像の色が緑→黄→赤と変化するほど神経細胞の興奮性（＝活動状体）が増強されることを示します。我々が研究している温度センサー・TRPV4分子は34℃以上の温刺激で活性化します。この実験でも、神経細胞が34℃以上になるとTRPV4が活性化するので、神経細胞の興奮性が増強する様子がわかります。TRPV4は温度は高ければ高いほど、より強く活性化するため、温度が上昇するほどに神経細胞が異常興奮に向かう様子がわかります。また、低温ではTRPV4が活性化することが出来ず、神経細胞の活動性が著しく低い様子もわかります。

　我々は、「脳内温度とTRPV4の関係性」を調べることで、様々な脳疾患の原因を究明し、そこから新たな治療法を開発しています。

研究内容紹介動画

食事成分が生理機能に与える影響についても研究しています

食事由来の成分が消化管運動を促進し、消化吸収を促進する分子機構の解明

　左の図は、食事により摂取した成分により、腸管の蠕動運動が促進し、消化吸収が大幅に良くなることを証明するためのスキームです。さっきーは大学院（修士課程）時代まで、栄養素摂取によりアルツハイマー病症状を改善させる研究を行っていました。その研究バックグラウンドとノーベル賞対象分子・TRPチャネルの機能をリンクさせ、本学着任後に、食事とTRPの活性化、生理応答（具体的には、消化管運動の促進）を調べ、どうすれば消化吸収を促進させることが可能かを分子レベルで研究しています。

　我々は、「摂食環境とTRPA1の関係性」を調べることで、この分子機構を解明し、そこから新たな内臓疾患の治療法を開発することを目指しています。